Η πλήρης έγκριση αυτό το μήνα του φαρμάκου Leqembi για τη νόσο Alzheimer. Σηματοδότησε μια ιστορική αλλαγή στη θεραπεία της νόσου. Για πρώτη φορά, οι γιατροί μπορούν να συνταγογραφήσουν ένα φάρμακο που αποδεδειγμένα επιβραδύνει την απώλεια μνήμης και ικανότητας εκτέλεσης καθημερινών καθηκόντων που επιφέρει η νόσος Alzheimer.
Ένα δεύτερο φάρμακο μπορεί να ενταχθεί στο Leqembi – γνωστό ως lecanemab πριν πάρει την εμπορική του ονομασία – στην αγορά μέχρι το τέλος του έτους. Το donanemab της Eli Lilly.
Αποδείχθηκε τον Μάιο και σε πληρέστερα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών φάσης 3 που δημοσιεύθηκαν στο διεθνές συνέδριο της Ένωσης Alzheimer τη Δευτέρα (17/7) ότι καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου. Η Lilly ανέφερε σε δελτίο τύπου ότι ολοκλήρωσε την υποβολή της στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για το φάρμακο και αναμένει ρυθμιστική δράση μέχρι το τέλος του έτους.
Υπολογίζεται ότι περισσότεροι από 6 εκατομμύρια Αμερικανοί πάσχουν από τη νόσο Αλτσχάιμερ, ενώ περίπου 1 εκατομμύριο εκτιμάται ότι βρίσκονται στα πρώιμα συμπτωματικά στάδια, όπου αυτά τα φάρμακα έχουν δείξει όφελος. Αλλά παρόλο που τα φάρμακα είναι τα πρώτα που βάζουν φρένο στη φαινομενικά αδυσώπητη εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ, οι ειδικοί αμφισβήτησαν τον βαθμό του οφέλους τους σε μια σειρά άρθρων που δημοσιεύθηκαν τη Δευτέρα στο «Journal of the American Medical Association», παράλληλα με τα δεδομένα της donanemab.
Τόσο το Leqembi όσο και η donanemab δρουν καθαρίζοντας τις συσσωρεύσεις μιας πρωτεΐνης στον εγκέφαλο που ονομάζεται αμυλοειδές, χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ.
«Η donanemab ήταν πολύ αποτελεσματική στην εξάλειψη του στόχου της, του εγκεφαλικού αμυλοειδούς, αλλά το κλινικό αποτέλεσμα ήταν συγκριτικά ασθενές», έγραψαν σε ένα άρθρο σύνταξης η Jennifer Manly, του Ιατρικού Κέντρου Irving του Πανεπιστημίου Κολούμπια, και η Kacie Deters, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Λος Άντζελες.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο στη δοκιμή με περισσότερα από 1.700 άτομα είχαν 35% βραδύτερη εξέλιξη της νόσου από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε διάστημα ενάμισι έτους σε ένα μέτρο που ονομάζεται ολοκληρωμένη κλίμακα αξιολόγησης της νόσου του Alzheimer ή iADRS. Αυτό ισοδυναμεί με απώλεια έξι βαθμών σε μια κλίμακα 144 βαθμών για όσους έλαβαν το φάρμακο, σε σύγκριση με απώλεια εννέα βαθμών για όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σε ένα άλλο κύριο άρθρο στο JAMA, οι ερευνητές προσπάθησαν να θέσουν αυτό το αποτέλεσμα και άλλα από τη δοκιμή σε πραγματικούς όρους. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν donanemab, υπάρχει μικρότερος κίνδυνος να εξελιχθούν από την ήπια γνωστική εξασθένιση, ή να είναι πλήρως ανεξάρτητοι στις καθημερινές δραστηριότητες, σε ήπια άνοια, που απαιτεί βοήθεια σε ορισμένες καθημερινές δραστηριότητες- ή να εξελιχθούν από ήπια σε μέτρια άνοια, που απαιτεί κάποια βοήθεια στη βασική αυτοφροντίδα.
Η Lilly αξιολόγησε τους ασθενείς σε ομάδες με βάση τα επίπεδα μιας άλλης πρωτεΐνης που σχετίζεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ, που ονομάζεται Tau, και η επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου κατά 35% παρατηρήθηκε σε εκείνους με χαμηλά έως μεσαία επίπεδα, που πιστεύεται ότι βρίσκονται σε λιγότερο προχωρημένα στάδια της νόσου από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα. Όταν συμπεριλήφθηκαν και τα άτομα με υψηλότερα επίπεδα, το όφελος ήταν 22% έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Για τους ασθενείς στην κατηγορία χαμηλού/μέσου tau, οι ερευνητές επεσήμαναν ότι το φάρμακο επιβράδυνε την έκπτωση κατά 4,4 μήνες κατά τη διάρκεια της δοκιμής των 18 μηνών στην κλίμακα iADRS. Σε μια άλλη κλίμακα, γνωστή ωςClinical Dementia Rating-Sum of Boxes ή CDR-SB, επιβράδυνε την πτώση κατά 7,5 μήνες.
«Ενώ η επιβράδυνση της κλινικής παρακμής που παρατηρήθηκε σε αυτή τη δοκιμή αποτελεί μια σημαντική αρχή και μπορεί να θεωρηθεί κλινικά σημαντική για ορισμένους ασθενείς, εξακολουθεί να απαιτείται η ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών και ασφαλέστερων θεραπειών», έγραψαν οι συγγραφείς, ο Dr. Gil Rabinovici και ο Renaud La Joie του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο.
Ο δισταγμός των ειδικών σχετικά με τον βαθμό του οφέλους δεν περιορίζεται στη donanemab- ισχύει και για το Leqembi. Στη μέτρηση CDR-SB της εξέλιξης της νόσου, η donanemab έδειξε επιβράδυνση 36% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην ομάδα χαμηλής/μέσης ταυ και επιβράδυνση 29% συνολικά, ενώ το Leqembi, που πωλείται από τις φαρμακευτικές εταιρείες Eisai και Biogen, έδειξε όφελος 27% έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Για τον επικεφαλής της έρευνας της Lilly, Dr. Daniel Skovronsky, τα αποτελέσματα της δοκιμής donanemab απαντούν σε ορισμένα βασικά ερωτήματα και υποδεικνύουν τρόπους για την επίτευξη μεγαλύτερων οφελών για τους ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ.
«Ένα από τα ερωτήματα που είχαμε ήταν. Αυξάνεται το αποτέλεσμα με την πάροδο του χρόνου;» δήλωσε σε συνέντευξή του στο CNN. «Αυτό είναι σημαντικό επειδή η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι μια χρόνια νόσος που μπορεί να διαρκέσει μια δεκαετία ή και περισσότερο». Είπε ότι σε κάθε χρονικό σημείο που μετρούσαν οι ερευνητές, η διαφορά μεταξύ των ασθενών που έπαιρναν donanemab και placebo αυξανόταν.
Η εταιρεία σχεδίασε επίσης τη δοκιμή έτσι ώστε οι ασθενείς να μπορούν να σταματήσουν τη λήψη του φαρμάκου εάν απομακρυνθεί αρκετό αμυλοειδές από τον εγκέφαλό τους. Περίπου οι μισοί ασθενείς άλλαξαν σε εικονικό φάρμακο με βάση αυτή τη μέτρηση σε έξι ή 12 μήνες, δήλωσε ο Skovronsky. Ακόμη και για αυτούς τους ασθενείς, σημείωσε, «τα οφέλη συνέχισαν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου».
«Ήμασταν ευτυχείς που το είδαμε αυτό», δήλωσε ο Skovronsky. «Μόλις απαλλαγούμε από τις πλάκες, έχουμε αλλάξει θεμελιωδώς την πορεία της νόσου με θετικό τρόπο. Δεν χρειάζεται να συνεχίσετε να λαμβάνετε θεραπεία για να έχετε αυτά τα οφέλη». Ένα άλλο ερώτημα που επεδίωξε να απαντήσει η δοκιμή, δήλωσε ο Skovronsky, ήταν αν υπήρχε μεγαλύτερο όφελος για τα άτομα που βρίσκονταν νωρίτερα στην πορεία της νόσου. Υπήρχε η υπόθεση ότι η θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ νωρίτερα με φάρμακα που καθαρίζουν το αμυλοειδές θα απέδιδε καλύτερα αποτελέσματα- ο Skovronsky δήλωσε ότι η δοκιμή της donanemab το επιβεβαίωσε αυτό.
«Μπορούσαμε να εξετάσουμε άτομα που είχαν ήπια γνωστική εξασθένηση,MCI, που είναι το πρωιμότερο στάδιο, έναντι της ήπιας νόσου Αλτσχάιμερ έναντι της μέτριας νόσου Αλτσχάιμερ», εξήγησε ο Skovronsky. «Και το φάρμακο λειτούργησε και στις τρεις ομάδες, αλλά η επίδραση ήταν ισχυρότερη στο πρωιμότερο στάδιο, στους ασθενείς με MCI».
Είδαν παρόμοιο αποτέλεσμα όταν οι ασθενείς διαχωρίστηκαν με βάση την ηλικία: όσοι ήταν κάτω των 75 ετών, στην ομάδα χαμηλού/μέσου tau, είχαν μεγαλύτερη επιβράδυνση της νόσου από ό,τι όσοι ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι: 48% στην κλίμακα iADRS για τους νεότερους ασθενείς σε σύγκριση με 25% για τους ηλικιωμένους.
Η Lilly διεξάγει μια δοκιμή σε ασθενείς που δεν έχουν ακόμη συμπτώματα της νόσου Αλτσχάιμερ για να δει αν τα αποτελέσματα είναι ισχυρότερα, και ο Skovronsky δήλωσε ότι τα αποτελέσματα αυτά τους δίνουν μεγαλύτερη σιγουριά ότι η μελέτη θα πετύχει.
«Εάν αυτή η δοκιμή μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου κατά 40 ή 50% στα αρχικά στάδια της νόσου, τώρα πάμε ακόμη νωρίτερα στη μελέτη πρόληψης και ίσως μπορέσουμε να τη σταματήσουμε εντελώς», δήλωσε ο Skovronsky. «Είμαστε λοιπόν πραγματικά ενθουσιασμένοι γι’ αυτό».
Το Leqembi συμμετέχει επίσης σε μια μελέτη πρόληψης σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο για Αλτσχάιμερ.
Για την τρέχουσα χρήση των φαρμάκων, σε άτομα με πρώιμα στάδια της νόσου, οι συντάκτες υπογράμμισαν την ανάγκη συνέχισης της μελέτης για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, κάτι που οι εταιρείες θα συνεχίσουν να κάνουν. Σημείωσαν επίσης ότι το πόσο καλά λειτουργούν δεν είναι η μόνη ανησυχία.
«Τα μέτρια οφέλη πιθανότατα δεν θα αμφισβητούνταν από τους ασθενείς, τους κλινικούς γιατρούς ή τους πληρωτές, εάν τα αμυλοειδή αντισώματα ήταν χαμηλού κινδύνου, φθηνά και απλά στη χορήγηση», έγραψαν ο Dr. Eric Widera του UCSF, η Dr. Sharon Brangman του SUNY Upstate Medical University και ο Dr. Nathaniel Chin του University of Wisconsin. «Ωστόσο, δεν είναι τίποτα από αυτά».
Τα φάρμακα χορηγούνται με ενδοφλέβια έγχυση – το Leqembi, κάθε δύο εβδομάδες, και η donanemab, κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Οι μεγαλύτερες ανησυχίες για την ασφάλεια είναι το πρήξιμο ή οι αιμορραγίες στον εγκέφαλο που συνήθως παρατηρούνται στη μαγνητική τομογραφία, γνωστές ως απεικονιστικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το αμυλοειδές ή ARIA. Η donanemab είχε ποσοστό ARIA οποιουδήποτε τύπου 37%, σε σύγκριση με 15% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ενώ η Lilly δήλωσε ότι οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ήπιες έως μέτριες, μερικές ήταν σοβαρές και υπήρξαν τρεις θάνατοι ασθενών στην ομάδα της δονεναμάμπης και ένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, που θεωρήθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία.
Στη δοκιμή Φάση 3 του Leqembi, το 22% των ασθενών παρουσίασαν ARIA οποιουδήποτε τύπου, σε σύγκριση με το 10% που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ορισμένοι θάνατοι ασθενών έχουν αναφερθεί και σε μελέτες επέκτασης του Leqembi. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν αντιδράσεις έγχυσης και τα φάρμακα δεν είναι φθηνά. Το Leqembi κοστίζει 26.500 δολάρια ετησίως πριν από την ασφάλιση. Η πλήρης έγκρισή του από τον FDA ξεκλείδωσε την ευρύτερη κάλυψη από το Medicare, αλλά οι ερευνητές σημείωσαν στα άρθρα της Δευτέρας ότι ορισμένοι ασθενείς θα μπορούσαν να εξακολουθούν να επιβαρύνονται με μεγάλο κόστος από την τσέπη τους για τμήματα της θεραπείας ή συνοδευτικές εξετάσεις που δεν καλύπτει η ασφάλιση. Η Lilly δεν έχει αποκαλύψει πού θα τιμολογήσει το donanemab μόλις εγκριθεί, καθώς οι φαρμακοβιομηχανίες συνήθως δεν σχολιάζουν την τιμολόγηση πριν από την έγκριση.
Το γεγονός ότι η donanemab έχει σχεδιαστεί για να διακόπτεται μόλις οι ασθενείς φτάσουν σε ένα ορισμένο επίπεδο κάθαρσης του αμυλοειδούς, τη διαφοροποιεί από το Leqembi. Ο Dr. Lawrence Honig, καθηγητής νευρολογίας στο Ιατρικό Κέντρο Irving του Πανεπιστημίου Κολούμπια, ο οποίος δεν είχε δει ακόμη τα πλήρη αποτελέσματα της donanemab, υποστήριξε ότι είναι επιστημονικά και ιατρικά «μη ρεαλιστικό να πιστεύουμε ότι η διαδικασία του Αλτσχάιμερ θα σταματήσει με έξι έως 18 μήνες θεραπείας με αντισώματα».
«Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι μια χρόνια ασθένεια που περιλαμβάνει αργή, σταδιακή συσσώρευση μορφών αμυλοειδούς βήτα στον εγκέφαλο», έγραψε στο CNN σε ένα ηλεκτρονικό μήνυμα. «Δεν είναι πιθανό ότι η αφαίρεση των πλακών σε διάστημα μερικών μηνών θα αποτρέψει την εξέλιξη της διαδικασίας της νόσου».
Επιπλέον, ο Honig, ο οποίος δήλωσε ότι συμβουλεύει εταιρείες όπως η Eisai, η Biogen και η Lilly και ότι διεξάγει κλινική έρευνα για τα φάρμακα κατά του Alzheimer, δήλωσε ότι μπορεί να είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθεί η donanemab μακροπρόθεσμα, επειδή πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν ανοσολογική αντίδραση εναντίον της με τη μορφή αντισωμάτων κατά του φαρμάκου. Αυτή η ανοσολογική απόκριση συμβαίνει και με το Leqembi, δήλωσε ο Honig, αλλά σημείωσε ότι «εμφανίζονται με πολύ πιο εμφανή τρόπο» με τη donanemab.
Ένας περιορισμός στη δοκιμή της δονανεμάμπης, υποστήριξαν οι ερευνητές στα σχόλια των συντακτών, ήταν ότι η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί – περίπου το 90%.
«Οι επιβαρύνσεις που σχετίζονται με την άνοια γίνονται δυσανάλογα αισθητές σε ιστορικά περιθωριοποιημένες κοινότητες, επειδή οι διαρθρωτικές ανισότητες που έχουν τις ρίζες τους στο ρατσισμό, την ξενοφοβία και το σεξισμό αυξάνουν τους παράγοντες κινδύνου για γνωστική εξασθένιση, αυξάνουν τα εμπόδια στη διάγνωση και μειώνουν την πρόσβαση στη φροντίδα», έγραψαν οι Manly και Deters. «Είναι αποθαρρυντικό το γεγονός ότι οι πρόσφατες κλινικές δοκιμές μονοκλωνικών αντισωμάτων που καθαρίζουν το αμυλοειδές δεν μπόρεσαν να επιτύχουν τους στόχους της συμπερίληψης μειονοτικών ομάδων».
Η Lilly δήλωσε ότι περισσότερο από το ένα τέταρτο των ατόμων που εξέτασε για τη δοκιμή ήταν μέλη μειονοτικών ομάδων, αλλά ότι λιγότερα άτομα που ήταν μαύροι ή ισπανόφωνοι είχαν θετικές σαρώσεις που επιβεβαίωναν ότι είχαν τόσο τις πρωτεΐνες αμυλοειδούς όσο και τις πρωτεΐνες tau που απαιτούνται για να συμμετάσχουν στη μελέτη. Η εταιρεία ανέφερε σε ανακοίνωσή της ότι υπάρχει ανάγκη για περισσότερη μελέτη προκειμένου να κατανοηθεί το γιατί, και δεσμεύτηκε ότι «δεσμεύεται να εντοπίσει και να εφαρμόσει λύσεις που θα οδηγήσουν σε ποικιλόμορφη εκπροσώπηση, θα βελτιώσουν την ισότητα στην υγεία και θα δημιουργήσουν στοιχεία για την υποστήριξη καλύτερων αποτελεσμάτων για τους ασθενείς».
Ακόμη και με τα πολλά ερωτήματα σχετικά με το μέγεθος του οφέλους των νέων φαρμάκων, το κόστος, την ασφάλεια και την πολυπλοκότητα της χορήγησής τους, για ορισμένους ασθενείς αντιπροσωπεύουν ένα από τα πιο σημαντικά πράγματα που υπάρχουν: την ελπίδα.
«Όταν λαμβάνουμε τη διάγνωση, υπάρχουν πολλά πράγματα που περνούν από το μυαλό μας – και δεν είναι μόνο το πώς αυτή η ασθένεια θα επηρεάσει την οικογένειά μου και εμένα, αλλά ότι δεν υπάρχει πραγματικά καμία ελπίδα για το μέλλον μας», δήλωσε ο Joe Montminy, ο οποίος στα 59 του χρόνια ζει με νεότερη εκδήλωση της νόσου Αλτσχάιμερ. «Και με αυτές τις θεραπείες, έχουμε τώρα ελπίδα, την ελπίδα ότι μια από αυτές τις θεραπείες μπορεί να μας βοηθήσει».
