Το everolimus εγκρίθηκε στην ΕΕ για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής στη θεραπεία εστιακής επιληψίας σε ασθενείς με Σύνδρομο Οζώδους Σκλήρυνσης. Το everolimus είναι η πρώτη επικουρική θεραπεία που έχει εγκριθεί στην ΕΕ ειδικά για την εστιακή επιληψία σε παιδιά και ενήλικες με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης.
Η έγκριση καλύπτει το κενό που υπήρχε έως σήμερα, καθώς ποσοστό μέχρι και 60% των ασθενών με Σύνδρομο Οζώδους Σκλήρυνσης (ΣΟΣ) που παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις εμφανίζουν σταδιακά απώλεια ανταπόκρισης στις διαθέσιμες αντιεπιληπτικές θεραπείες1 Η απόφαση αποτελεί την τρίτη κατά σειρά σχετιζόμενη με το ΣΟΣ ένδειξη του everolimus στην ΕΕ, όπου έχει επίσης εγκριθεί για την αντιμετώπιση του υποεπενδυματικού γιγαντοκυτταρικού αστροκυττώματος (SEGA) και των νεφρικών αγγειομυολιπωμάτων2
Η Novartis ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το everolimus με τη μορφή διασπειρόμενων δισκίων ως επικουρική θεραπεία για ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, των οποίων η ανθεκτική στη θεραπεία εστιακή επιληψία, με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, συνδέεται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (ΣΟΣ). Το everolimus είναι πλέον η πρώτη εγκεκριμένη φαρμακευτική αγωγή στο σύνολο των 28 κρατών μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ), μαζί με την Ισλανδία και τη Νορβηγία, για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής στη θεραπεία εστιακής επιληψίας που συνδέεται με το ΣΟΣ2.
«Με την πρόσφατη έγκριση του everolimus στην ΕΕ, ασθενείς με ΣΟΣ που πάσχουν από ανθεκτική στη θεραπεία εστιακή επιληψία –μία από τις πιο επιβαρυντικές εκδηλώσεις του ΣΟΣ– έχουν πλέον μια νέα θεραπευτική επιλογή, προκειμένου να αντιμετωπισθεί μια κρίσιμη ανάγκη που μέχρι πρότινος δεν είχε καλυφθεί», ανέφερε ο CEO της Novartis Oncology, Bruno Strigini. «Πρόκειται για μια ευχάριστη εξέλιξη και ένα σημαντικό ορόσημο στην συνεχιζόμενή δέσμευση μας για τη βελτίωση της περίθαλψης αυτών των ασθενών».
Η έγκριση του everolimus από την ΕΕ βασίστηκε σε δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από μια βασική Μελέτη Φάσης ΙΙΙ (EXIST-3), η οποία έδειξε ότι, όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, το everolimus μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των κρίσεων της ανθεκτικής στη θεραπεία εστιακής επιληψίας που συσχετίζεται με το ΣΟΣ, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια έκθεσης σε δύο συγκεντρώσεις everolimus, 3-7 ng/mL (χαμηλή έκθεση) και 9-15 ng/mL (υψηλή έκθεση). Σε όλους τους ασθενείς της μελέτης, χορηγούνταν παράλληλα ένα ως τρία αντί-επιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) κατά τη διάρκεια της βασικής φάσης των δεκαοκτώ εβδομάδων. Ο νεότερος ασθενής ο οποίος είχε εγγραφεί στη μελέτη ήταν δύο ετών. Το ποσοστό ανταπόκρισης ως προς τις επιληπτικές κρίσεις (?50% μείωση) ήταν σημαντικά υψηλότερο με τη χαμηλή έκθεση (ΧΕ) σε everolimus (28,2%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 20,3-37,3, p= 0,008) και με την υψηλή έκθεση (ΥΕ) σε everolimus (40,0%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 31,5-49,0, p<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (15,1%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 9,2-22,8). Η διάμεση ποσοστιαία μείωση σε σχέση με την αρχική τιμή στη συχνότητα κρίσεων ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερη μεταξύ των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί στην ομάδα ΧΕ everolimus (29,3%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 18,8-41,9, p=0,003) και στην ομάδα ΥΕ everolimus (39,6%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 35,0-48,7, p<0,001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (14,9%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% 0,1-21,7). Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) όλων των βαθμών οποιουδήποτε αιτίου που αναφέρθηκαν κατά την κύρια φάση της μελέτης σε συχνότητες ? 15% στα σκέλη ΧΕ/ΥΕ everolimus περιλάμβαναν στοματίτιδα, διάρροια, ρινοφαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και πυρεξία3.
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που προσβάλλει μέχρι και ένα εκατομμύριο ανθρώπους σε όλον τον κόσμο4. Ποσοστό περίπου 85% των ατόμων με ΣΟΣ παρουσιάζουν επιληψία και οι ανεξέλεγκτες επιληπτικές κρίσεις που σχετίζονται με το ΣΟΣ μπορεί να καταβάλλουν ιδιαίτερα τους ασθενείς1. Το everolimus είναι η μόνη εγκεκριμένη μη χειρουργική εναλλακτική που ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των καλοηθών όγκων στον εγκέφαλο και στους νεφρούς σε ορισμένους ασθενείς με ΣΟΣ. H EXIST-3 είναι η πρώτη μελέτη Φάσης ΙΙΙ που αποδεικνύει το σημαντικό όφελος της επικουρικής αγωγής everolimus στην αντιμετώπιση ανθεκτικών κρίσεων μερικής έναρξης σε ασθενείς με ΣΟΣ2,5. Αυτά τα δεδομένα ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν για την υποστήριξη αιτημάτων έγκρισης από τις ρυθμιστικές αρχές σε άλλες χώρες.
Το everolimus λειτουργεί μέσω της αναστολής του στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mammalian target of rapamycin - mTOR), μιας πρωτεΐνης που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το ΣΟΣ προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2 και οδηγεί σε υπερδραστήρια σηματοδότηση του μονοπατιού mTOR που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, υπερδιεγερσιμότητα των νευρώνων, ανωμαλίες στην φλοιϊκή αρχιτεκτονική και στη λειτουργία του νευρωνικού δικτύου και μειωμένη πλαστικότητα των συνάψεων6,7. Η προκλινική έρευνα υποδεικνύει ότι η υπερβολική δραστηριότητα του mTOR ενδέχεται να επηρεάζει διάφορους μηχανισμούς γένεσης επιληπτικών κρίσεων, της σταδιακής διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος στο ΣΟΣ8.
Σχετικά με την EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC – Εξέταση του everolimus σε μελέτη του ΣΟΣ)
Η EXIST-3 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ με τρεις βραχίονες, με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας φασμάτων υψηλής και χαμηλής έκθεσης στο everolimus, ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με ΣΟΣ που εμφανίζουν ανθεκτική εστιακή επιληψία. Ως ανθεκτική εστιακή επιληψία ορίζεται αυτή που εμμένει παρά τη χρήση δύο ή περισσότερων διαδοχικών σχημάτων με αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), με χορήγηση είτε συνδυασμού τους είτε μόνο ενός φαρμάκου. Η μελέτη περιλάμβανε άνδρες και γυναίκες (ηλικίες 2,2-56,3 ετών) με κλινικά ορισμένο ΣΟΣ, στους οποίους χορηγούνταν σταθερές δόσεις ενός έως τριών ΑΕΦ για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες πριν από μια δίμηνη περίοδο αξιολόγησης προ της τυχαιοποίησης2,3.
Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του everolimus επικουρικά, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, στη μείωση ανθεκτικών κρίσεων μερικής έναρξης σε ασθενείς με ΣΟΣ. Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που παρέμεναν ελεύθεροι κρίσεων κατά την περίοδο συντήρησης, τις αλλαγές στη συχνότητα των κρίσεων και την ασφάλεια.
Οι συχνότερες (?10%) ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών (ΑΕ), οποιουδήποτε αιτίου, που αναφέρθηκαν με ΧΕ/ΥΕ στο everolimus έναντι του εικονικού φαρμάκου περιλαμβάναν: στοματίτιδα (54,7%/63,8% έναντι 9,2%), διάρροια (17,1%/21,5% έναντι 5,0%), ρινοφαρυγγίτιδα (13,7%/16,2% έναντι 16,0%), λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού (12,8%/15,4% έναντι 12,6%), πυρεξία (πυρετός) (19,7%/13,8% έναντι 5,0%), έμετο (12,0%/10,0% έναντι 9,2%), βήχα (11,1%/10,0% έναντι 3,4%) και εξάνθημα (6,0%/10,0% έναντι 2,5%). Οι ΑΕ Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκαν σε 13 ασθενείς (10,9%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, σε 21 ασθενείς (17,9%) στην ομάδα ΧΕ και σε 31 ασθενείς (23,8%) στην ομάδα ΥΕ3.
Σχετικά με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (ΣΟΣ) μπορεί να προκαλέσει τον σχηματισμό καλοήθων όγκων σε ζωτικά όργανα όπως ο εγκέφαλος, οι νεφροί, η καρδιά, οι πνεύμονες και το δέρμα, καθώς επίσης και επακόλουθες διαταραχές όπως επιληψία, αυτισμό, γνωσιακή βλάβη, προβλήματα συμπεριφοράς και ψυχιατρικές διαταραχές. Πολλοί άνθρωποι με ΣΟΣ εμφανίζουν ενδείξεις της νόσου από το πρώτο έτος της ζωής τους. Εντούτοις, δεδομένου ότι οι εκδηλώσεις ποικίλλουν από άτομο σε άτομο και μπορεί να αναπτυχθούν σε βάθος ετών, πολλά παιδιά δεν διαγιγνώσκονται παρά σε μεγαλύτερη ηλικία, συχνά με την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων, δερματικών βλαβών ή άλλων σημαντικών συμπτωμάτων, όπως αναπτυξιακή υστέρηση. Δεδομένου ότι το ΣΟΣ είναι μια χρόνια πάθηση, οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές επαγγελματικής διάγνωσης που εκδόθηκαν το 2012 συνιστούν την παρακολούθηση των ατόμων από ιατρό με εμπειρία στη διαταραχή ώστε να διασφαλίζεται ότι η αύξηση του όγκου ή τα νέα συμπτώματα θα αναγνωρίζονται έγκαιρα6,9.
Βιβλιογραφικές παραπομπές
1. Chu-Shore C.J., κ.α. Η φυσική ιστορία της επιληψίας στο σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης. Epilepsia. 2010:51(7):1236-1241.
2. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος Votubia, Ιανουάριος 2017.
3. French. J.A., κ.α. Επικουρική θεραπεία με everolimus για ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις μερικής έναρξης που συνδέονται με την οζώδη σκλήρυνση (EXIST-3): τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3. Lancet. Διαθέσιμη στο http://dx.doi.org/10.1016/SO140-6736(16)31419-2. Πρόσβαση: Ιανουάριος 2017
4. Budde, K. και Gaedee, J. Αγγειομυολιπώματα συνδεδεμένα με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης: εστίαση στην αναστολή του mTOR. American Journal of Kidney Diseases. 2012:276-283.
5. Πληροφορίες για τη Συνταγογράφηση του Afinitor (everolimus). East Hanover, New Jersey, USA: Novartis Pharmaceuticals Corporation, Φεβρουάριος 2016.
6. Φύλλο Δεδομένων Εθνικού Ινστιτούτου Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικού, 2010.
7. Wong, M. Θηλαστικός στόχος των μονοπατιών της ραπαμυκίνης (mTOR) στις νευρολογικές παθήσεις. Biomed Journal. 2013, 36(2):1-17.
8. Ostendorf, A. και Wong, M. Αναστολή mTOR στην επιληψία: σκεπτικό και κλινικές προοπτικές. CNS Drugs. 2015:91-99.
9. Northrup, H. κ.α. Ενημέρωση διαγνωστικών κριτηρίων συνδρόμου οζώδους σκλήρυνσης: συστάσεις του διεθνούς συνεδρίου συναίνεσης για το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης 2012. Pediatric Neurology. 2013, 49:243-254
