Της Μαίρης Βενέτη*
Η αναζήτηση νέων θεραπειών στη μάχη κατά του καρκίνου έχει εξελιχθεί την τελευταία πενταετία στη μεγαλύτερη πρόκληση για την παγκόσμια αγορά φαρμάκου.
Οι νέες καινοτόμες και στοχευμένες θεραπείες βρίσκονται στο επίκεντρο μιας αγοράς, που σύμφωνα με στοιχεία της μελέτης GlobalOncologyTrends2018 που διεξήγαγε η IQVIA, υπολογίζεται να ξεπεράσει σε κόστος τα 200 δισ. δολάρια.
Οι 14 μεγαλύτερες φαρμακευτικές εταιρείες έχουν επικεντρώσει το 35% των προσπαθειών του συνολικού pipeline φαρμάκων τους στην ογκολογία, ενώ περίπου 700 μικρότερες εταιρείες με χρηματοδότηση από επενδυτικά σχήματα διαθέτουν στο υπό ανάπτυξη χαρτοφυλάκιο τους ένα ή και περισσότερα φάρμακα για νέες θεραπείες κατά του καρκίνου.
Ο τεράστιος συνωστισμός του φαρμακευτικού και βιοτεχνολογικού κλάδου στην μάχη κατά της επάρατου νόσου δεν έχει μόνο ανθρωπιστικά κριτήρια.
Σύμφωνα πάντα με τη νέα έκθεση της IQVIA, οι δαπάνες των φαρμάκων για την καταπολέμηση του καρκίνου διπλασιάστηκαν την τελευταία επταετία στις ΗΠΑ και ανήλθαν το περασμένο έτος στο ποσό των 50 δισ. δολάριων.
Σε παγκόσμιο τώρα επίπεδο, πέρυσι οι δαπάνες για φάρμακα κατά του καρκίνου ανήλθαν σε 133 δισεκατομμύρια δολάρια σε αξία, από 96 δισεκατομμύρια δολάρια το 2013.
Πρόκειται για μια τεράστια αγορά, η οποία αναμένεται να μεγαλώσει και άλλο, καθώς η IQVIA εκτιμά ότι έως το 2022, οι ασθενείς και τα ταμεία θα καταβάλλουν περί τα 90 με 100 δισ. δολάρια για νέες θεραπείες κατά του καρκίνου μόνο στις Η.Π.Α., ποσό που θα αντιστοιχεί στο ήμισυ των παγκόσμιων δαπανών που εκτιμώνται από 180 δισ. έως 200 δισ. δολάρια.
Νέες θεραπείες αυξημένης αποτελεσματικότητας αλλά και κόστους
Τα περισσότερα νέα φάρμακα για τον καρκίνο που βρίσκονται στην τελική ευθεία, δεν αναμένεται να είναι φτηνά. Θα είναι κατά πολύ ακριβότερα, καθώς αποτελούν κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες στοχευμένες για τους ασθενείς.
Η τεχνολογία των κυττάρων CAR-T αποτελεί το επίκεντρο της επιστημονικής έρευνας, που ξεκίνησε κυρίως για τους καρκίνους του αίματος (πχ λευχαιμία), αλλά πλέον η τεχνική αυτή εφαρμόζεται και για αρκετά ακόμα είδη.
Πρόκειται για μια εξατομικευμένη θεραπεία κατά την οποία τα ανοσοκύτταρα εξάγονται από τον ασθενή μετά από αιμοληψία, επαναπρογραμματίζονται στο εργαστήριο(!) και εν συνεχεία γίνεται εκ νέου έγχυση στον ασθενή.
Τα Τ- κύτταρα μετά τη διαδικασία αυτή είναι πλέον ικανά να αναγνωρίζουν ένα συγκεκριμένο επιφανειακό αντιγόνο στα καρκινικά κύτταρα, αρχίζουν να διεγείρονται, εν συνεχεία να αντιγράφονται και στο τέλος επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα!
Η θεραπεία με CAR-T λεμφοκύτταρα -ή θεραπεία του «ζωντανού φαρμάκου» όπως την αποκαλούν- έχει δώσει υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς με πολύ περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές, όπως για παράδειγμα τη συνηθέστερη μορφή μη Hodgkin λεμφώματος DLBCL με διάμεση επιβίωση μόνο έξι μήνες.
Ωστόσο η θεραπεία έχει και τα ρίσκα της, αφού σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο αποδέσμευσης κυτοκινών, που είναι απειλητικό για τη ζωή του ασθενή. Η παρενέργεια αυτή μπορεί ωστόσο να ελεγχθεί με την χορήγηση των κατάλληλων φαρμάκων.
Οι πρώτες εγκρίσεις στην τεχνολογία των CAR-T κυττάρων
Μετά την ιστορική έγκριση της πρώτης θεραπείας με την τεχνολογία των CAR-T κυττάρων από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής (FDA), ενέκρινε και η Ευρωπαϊκή Επιτροπή τη χρήση των δύο πρώτων γονιδιακών θεραπειών, ενώ και η ιατρική κοινότητα του Ηνωμένου Βασιλείου χαιρέτησε την ανοσοθεραπεία ως «ένα συναρπαστικό βήμα προς τα εμπρός».
Πρόκειται για το Kymriah της Novartis-το οποίο έλαβε πρώτο την έγκριση από την FDA- και το Yescarta της Gilead.
H Novartis έχει ηγετική θέση στη θεραπεία μέσω CAR-T κυττάρων και μάλιστα είναι η μόνη εταιρεία μέχρι στιγμής με εγκεκριμένη θεραπεία στις ΗΠΑ και ΕΕ για παιδιατρικό r/r B cell ALL.
Ειδικότερα, τo Kymriah πήρε έγκριση με ένδειξη την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία-είναι ο συνηθέστερος καρκίνος κατά την παιδική ηλικία- σε ασθενείς έως 25 ετών και για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με διάσπαρτο ή ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα ( DLBCL).
Η θεραπεία χρεώνεται 475.000 δολάρια, τιμή που δικαιολογείται από το 83% των επιτυχημένων κλινικών δοκιμών, αλλά λόγω του υψηλού κόστους χορηγείται σε άτομα με συγκεκριμένα είδη καρκίνου του αίματος που έχουν εξαντλήσει όλες τις άλλες θεραπευτικές επιλογές.
Συνολικά από τους 63 ασθενείς που υποβλήθηκαν στη νέα θεραπεία, οι 52 παραμένουν «καθαροί» από καρκινικά κύτταρα, ενώ τα δεδομένα θα εξακολουθούν να συλλέγονται σε βάθος χρόνου.
Το Yescarta της Gilead επίσης έλαβε έγκριση για το λέμφωμα DLBCL, αλλά και το πρωτοπαθές λέμφωμα του μεσοθωρακίου PMBCL.
Αλλά και στο στρατόπεδο του καρκίνου του πνεύμονα, έχει αρχίσει να συντελείται πρόοδος.
Ο συνδυασμός των εξελίξεων στα CAR-T κύτταρα και της προόδου στην έρευνα για τους «αναστολείς σημείων ελέγχου», έχει αρχίσει να «λύνει τα φρένα» στη φυσική άμυνα του οργανισμού απέναντι σε ένα από τα πιο θανατηφόρα είδη καρκίνου για πολλές ανεπτυγμένες χώρες του κόσμου.
Τι είναι οι αναστολείς σημείων ελέγχου και ποιες εταιρείες προηγούνται
Μια σημαντική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η ικανότητα του να υποδεικνύει στο σώμα ποια κύτταρα είναι τα φυσιολογικά και ποια τα «ξένα».
Αυτή η λειτουργία επιτρέπει στο ανοσοποιητικό μας να επιτεθεί στα «ξένα» και όχι στα υγιή κύτταρα του οργανισμού μας.
Για να γίνει αυτό, το ανοσοποιητικό μας χρησιμοποιεί τα «σημεία ελέγχου» που είναι μόρια σε συγκεκριμένα κύτταρα που πρέπει να ενεργοποιηθούν ή να απενεργοποιηθούν για να ξεκινήσει η ανοσοαπόκριση.
Τα καρκινικά κύτταρα δυστυχώς μπορούν να παράγουν πρωτεΐνες (PD-L1, PD-L2), οι οποίες προσκολλώνται στα σημεία ελέγχου και διακόπτουν τη δράση των Τ- κυττάρων, εμποδίζοντας τα να επιτεθούν στον καρκίνο.
Ο στόχος λοιπόν πολλών φαρμακευτικών είναι να βρουν τις αντίστοιχες ενώσεις που προσκολλημένες στους υποδοχείς, θα εμποδίσουν τις παραπάνω πρωτεΐνες να διακόψουν τη δράση των Τ- κυττάρων.
Σ' αυτό τον τομέα έρευνας προσπαθούν να διακριθούν φαρμακευτικές εταιρείες όπως η Roche Holding AG, η Merck & Co, η Bristol- Myers Squibb με τα αντίστοιχα Tecentriq, Keytruda και Opdivo, αλλά και βιοτεχνολογικές όπως η Ιncyte Corporation, η οποία έχει μια πολλά υποσχόμενη ένωση, ικανή να απευθυνθεί σε πολλαπλούς τύπους όγκων, σε συνδυασμό με το Keytruda, ή η Bluebird bio που ειδικεύεται στην βήτα-θαλασσαιμία με το LentiGlobin να αναμένει έγκριση από τις ΗΠΑ μέχρι το 2020.
Αναλυτικότερα, το Tecentriq της Roche σε συνδυασμό με το Avastin και τη χημειοθεραπεία για τον μεταστατικό μη πλακώδη μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC)- αντιπροσωπεύει σχεδόν τα 2/3 όλων των διαγνώσεων καρκίνου του πνεύμονα - έχει λάβει έγκριση στην Ευρωπαϊκή Ένωση, στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και σε περισσότερες από 70 χώρες ως δεύτερης γραμμής θεραπεία, για ασθενείς με NSCLC (ανεξαρτήτως PD-L1 status).
Στο πρόσφατο μάλιστα συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) παρουσιάστηκαν και οι δυνατότητες του Tecentriq ως βασικός συνδυαστικός παράγοντας σε ανοσοθεραπείες κατά του καρκίνου, σε στοχευμένες θεραπείες και σε διάφορες χημειοθεραπείες, για μεγάλο φάσμα καρκίνων.
Για το Keytruda της Merck οι ειδήσεις είναι ακόμα καλύτερες, καθώς η προσθήκη του σε χημειοθεραπείες μειώνει τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών κατά 51% και έχει ήδη λάβει εγκρίσεις ως θεραπεία πρώτης γραμμής των ασθενών με NSCLC.
Το Keytruda είναι επίσης διαθέσιμο ως μια σχετικά ανεκτή «σόλο» θεραπεία για ασθενείς με όγκους που είναι ταυτόχρονα θετικοί σε PD-1 και στην ουσία αποτελεί τη ναυαρχίδα της Merck, μιας και οι πωλήσεις του τους πρώτους εννέα μήνες του 2018 έφτασαν τα 5 δισ. δολάρια.
Για την Merck, το Keytruda στην ουσία είναι η απόλυτη αντιστάθμιση των χαλαρών πωλήσεων παλαιότερων φαρμάκων των οποίων τα δικαιώματα «γερνάνε».
Για παράδειγμα, οι πωλήσεις του Januvia για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 υποχώρησαν το 2018, αν και εξακολουθούν να αποτελούν το 14% των συνολικών εσόδων.
Το Keytruda όμως έχει συγκεντρώσει τις προσδοκίες να προηγηθεί αρκετών αντιπάλων του στην μάχη για τον καρκίνο του πνεύμονα τύπου NSCLC, εξασφαλίζοντας στην Merck την κυριαρχία «πρώτης γραμμής».
Αντίπαλοι της σε αυτόν τον αγώνα είναι πλην του Tecentriq της Roche, το Opdivo της Bristol και το Imfinzi από την AstraZeneca.
Η Bristol δεν έχει καταφέρει να αποδείξει ένα εξίσου σημαντικό όφελος επιβίωσης, ώστε να προπορευθεί στον αγώνα σαν θεραπεία «πρώτης γραμμής» για τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου.
Παρά ταύτα, η Bristol μέσω του Opdivo το οποίο μέσα στο 2018 εγκρίθηκε από την ΕΕ, προσπαθεί να αναπτύξει ένα φάρμακο- είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με άλλα καρκινικά φάρμακα-όχι μόνο για τον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά και για το μελάνωμα, το προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, για το κλασσικό λέμφωμα Hodgkin, τον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου από πλακώδη κύτταρα και το καρκίνο του ουροθηλίου.
Μάλιστα όσον αφορά το διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα των νεφρών (RCC), η Βristol εξασφάλισε έγκριση νέας θεραπείας πρώτης γραμμής από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, ενώ το το πρόσφατο deal –μαμούθ με την Celgene ενδεχομένως να την βοηθήσει να αναπτύξει ταχύτητα έναντι της Merck και της Roche.
Από την άλλη, η AstraZeneca μέσω του Imfinzi κατάφερε τον Σεπτέμβριο να επιδείξει σημαντικά συνολικά οφέλη επιβίωσης στον μη αναστρέψιμο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου 3, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου στο 1/3 σε σχέση με τις προηγούμενες κλινικές μελέτες, αλλά έχασε και αυτή προς το παρόν τον αγώνα έναντι του Keytruda σαν θεραπεία πρώτης γραμμής.
Tέλος θα αναφέρουμε επιγραμματικά ότι η Pfizer με το Ibrance έχει προσφέρει μια σημαντική θεραπεία, αλλά είναι επικεντρωμένη προς το παρόν στον καρκίνο του μαστού.
Συνοψίζοντας, η Novartis και Merck φαίνεται να προπορεύονται στον μαραθώνιο της ανοσοθεραπείας, αν και «νιώθουν» πίσω τους την ανάσα της Roche.
Ζητούμενο βέβαια είναι να εγκριθούν και άλλα φάρμακα σαν δεύτεροι αναστολείς PD-1, ώστε οι ασφαλιστές να αποκτήσουν περισσότερη διαπραγματευτική μόχλευση απ'ότι έχουν αυτή τη στιγμή.
Μια τέτοια εξέλιξη θα σηματοδοτούσε την πρόσβαση ολοένα και περισσότερων ασθενών στην γενετική ενίσχυση του ανοσοποιητικού τους συστήματος απέναντι στον καρκίνο.
Ένας απρόσμενος ανταγωνιστής(;)
Μια πρόσφατη συνέντευξη του Dan Aridor, προέδρου της ισραηλινής εταιρείας Accelerated Evolution Biotechnologies-AEBi-, δημιούργησε νέες ελπίδες για την πλήρη θεραπεία του καρκίνου.
Ο Aridor δήλωσε ότι η εταιρεία του θα προσφέρει σύντομα μια πλήρη θεραπεία για τον καρκίνο, που θα είναι εξατομικευμένη, αποτελεσματική από την πρώτη μέρα, θα διαρκεί μερικές εβδομάδες, θα έχει ελάχιστες παρενέργειες και χαμηλότερο κόστος από τις περισσότερες θεραπείες της αγοράς. Ήδη μάλιστα έχουν γίνει τα πρώτα εργαστηριακά πειράματα σε ποντίκια και η εταιρεία είναι έτοιμη να προχωρήσει στις πρώτες κλινικές δοκιμές που θα ολοκληρωθούν μέσα σε λίγα χρόνια και θα κάνουν δυνατή τη θεραπεία σε πολλές περιπτώσεις καρκίνου.
Το φάρμακο της AEBi –το επονομαζόμενο multi-target toxin ή Mu Ta To- χρησιμοποιεί πεπτίδια στόχευσης του καρκίνου- ενώσεις που είναι παρόμοιες με τις πρωτεΐνες- συν μια τοξίνη που σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία συγκρίνεται ως προς τη βασική της ιδέα και τον πολλαπλό τρόπο λειτουργίας ενός τριπλού συνδυασμού φαρμάκων που λαμβάνουν οι φορείς του HIV για να αποτρέψουν την εκδήλωση AIDS και να το μετατρέψουν από μία αυτομάτως θανατηφόρα ασθένεια σε μία χρόνια, αλλά διαχειρίσιμη αρρώστια.
Η είδηση φυσικά γεννά ελπίδες, ειδικά αν αναλογιστεί κανείς ότι ο καρκίνος είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου στον κόσμο και ότι περίπου 18,1 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου εμφανίζονται παγκοσμίως κάθε χρόνο, σύμφωνα πάντα με αναφορές του Διεθνούς Οργανισμού Έρευνας για τον Καρκίνο.
Η γνώμη της αγοράς
Παρότι ευχή όλων είναι η AEBi να υλοποιήσει όσο γίνεται συντομότερα το θαυματουργό «αντιβιοτικό» του καρκίνου, εντούτοις η αγορά αντιμετωπίζει τα εν λόγω δημοσιεύματα με εξαιρετικά συγκρατημένο τρόπο.
Καταρχήν, οι επιστήμονες έχουν εξετάσει το ενδεχόμενο χρήσης πεπτιδίων για τη στόχευση του καρκίνου εδώ και χρόνια. Ο αντίλογος βέβαια ενστερνίζεται ότι η AEBi μπορεί να έχει πετύχει μια πολύ καλύτερη προσέγγιση.
Υπάρχουν όμως και άλλοι λόγοι σκεπτικισμού όσον αφορά τις πρόσφατες ενθουσιώδεις ανακοινώσεις.
Ο πρώτος προβληματισμός αφορά το γεγονός ότι ακόμα δεν έχουν γίνει κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Μήπως θα έπρεπε να έχουν προηγηθεί, πριν βγουν στελέχη της εταιρείας να δώσουν μια τόσο μεγάλη ελπίδα σε εκατομμύρια ανθρώπους;
Θα χρειαστούν άλλωστε χρόνια κλινικών δοκιμών στον άνθρωπο πριν γίνει γνωστό πόσο αποτελεσματική και ασφαλής είναι η πειραματική θεραπεία της AEBi.
Ο δεύτερος προβληματισμός ξεκινά από την σκέψη ότι οι μεγαλύτεροι εκπρόσωποι του κλάδου όπως η Pfizer,η Roche, η Novartis, η Merck κλπ, έχουν δαπανήσει δισεκατομμύρια δολάρια τα τελευταία χρόνια στην έρευνα κατά του καρκίνου και ακόμα δεν έχουν καταλήξει σε ένα τόσο συγκλονιστικά αποτελεσματικό φάρμακο.
Όσον αφορά τις βιοτεχνολογικές εταιρείες που αναπτύσσουν επίσης νέα φάρμακα κατά του καρκίνου, ας μην ξεχνάμε ότι ανάμεσα τους είναι και η ηγέτης του HIV και της ηπατίτιδας C, η Gilead Sciences. Προκαλεί εντύπωση πώς η Gilead μετά από τόσα χρόνια έρευνας, εξαγορών και επενδύσεων –θυμηθείτε την εξαγορά της Kite Pharma το 2017 έναντι να αποκτήσει το Yescarta- δεν εμπνεύστηκε από τα φάρμακα για τον HIV- στα οποία και ηγείται -για μια αποτελεσματική και εφ'όλης της ύλης αντικαρκινική θεραπεία.
Για να είμαστε βέβαια δίκαιοι και εδώ ο αντίλογος υιοθετεί την άποψη ότι ...καμιά φορά η λύση είναι μπροστά μας και δεν την βλέπουμε, ίσως λόγω της συνήθειας να αναζητούμε για ένα δύσκολο πρόβλημα, πολύπλοκες λύσεις.
Ο τρίτος και τελευταίος προβληματισμός μπορεί να είναι πεζός, αλλά έχει εκτόπισμα. Μια τέτοια είδηση έπρεπε να προκαλέσει εξαιρετικά μεγάλες εκροές από τις μετοχές που παλεύουν για το ποια θα τερματίσει πρώτη στον αγώνα καταπολέμησης του καρκίνου. Κάτι τέτοιο όμως δεν έχει συμβεί, τουλάχιστον όχι ακόμα.
Θα μπορούσαν οι επενδυτές απλά να παραβλέπουν τις ειδήσεις;
Και αν ναι, για πόσο καιρό;
Είναι πιθανό και επιθυμητό, η θεραπευτική αγωγή των πεπτιδίων της AEBi να έχει θετικά κλινικά αποτελέσματα σε ανθρώπους και να μπορεί να ενταχθεί στις τάξεις των θεραπειών που «αλλάζουν το παιχνίδι». Αλλά είναι ακόμα νωρίς.
Μέχρι τότε και δεδομένου ότι πρόκειται για μη εισηγμένη-άρα είναι δύσκολο να την προσθέσει κανείς στο καλάθι του-καλό είναι οι επενδυτές του κλάδου να παρακολουθούν στενά τις ειδήσεις και φυσικά το volatility των φαρμακευτικών/βιοτεχνολογικών μετοχών.
Αποποίηση Ευθύνης
Το υλικό αυτό παρέχεται για πληροφοριακούς και μόνο σκοπούς. Σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να εκληφθεί ως προσφορά, συμβουλή, ή προτροπή για αγορά ή πώληση των αναφερομένων προϊόντων.
Παρόλο που οι πληροφορίες που περιέχονται, βασίζονται σε πηγές που θεωρούνται αξιόπιστες, καμία διασφάλιση δεν δίνεται ότι είναι ακριβείς ή πλήρεις και δεν θα πρέπει να εκλαμβάνονται ως τέτοιες.
*Η κ. Μαίρη Βενέτη είναι πιστοποιημένη Διαχειριστής από την Επιτροπή Κεφαλαιαγοράς
